纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的早期药物开发服务主管Drilon先生讨论了LIBRETTO-001中塞尔帕替尼的主要疗效和安全性数据，FDA批准塞尔帕替尼如何影响目前RET融合阳性晚期实体瘤的治疗情况，以及正在进行的扩大肿瘤诊断药物范围的研究。

最近FDA批准RET激酶抑制剂塞尔帕替尼用于RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）和实体瘤患者，这支持了扩大肿瘤诊断药物在早期治疗中的使用。

2022年9月21日，美国食品和药物管理局批准塞尔帕替尼用于RET融合阳性、局部晚期或转移性NSCLC的成年患者。1塞尔帕替尼还被授予加速批准，用于患有局部晚期或转移性RET融合阳性实体瘤的成年患者，这些患者以前接受过系统性治疗或有进展，或没有适当的替代治疗。

1/2期LIBRETTO-001试验（NCT03157128）的结果支持了这些批准，显示41名可评估疗效的患者的总反应率（ORR）为44%（95% CI，28%-60%）。这包括4.9%的完全反应（CR）率和39%的部分反应（PR）率。中位反应时间（DOR）为24.5个月（95%CI，9.2-无法估计）。

Drilon说：”塞尔帕替尼是第五个被FDA授予肿瘤诊断适应症的生物标志物，”。”现在我们看到监管机构批准这种根据特定的驱动肿瘤基因或基因组特征免疫疗法预测特征治疗患者的策略，而不考虑实体瘤类型，其他人可能会效仿。”

Drilon讨论了来自LIBRETTO-001的塞尔帕替尼的主要疗效和安全性数据，其批准对RET融合阳性晚期实体瘤的当前治疗格局的影响，以及正在进行的侧重于扩大肿瘤诊断药物在辅助治疗和/或新辅助治疗方面的研究。Drilon是位于纽约的纪念斯隆-凯特琳癌症中心的早期药物开发服务主管。

与以前的RET激酶抑制剂相比，塞尔帕替尼在治疗RET融合阳性实体瘤患者方面有什么优势？

Drilon：以前的RET抑制剂主要是多激酶抑制剂如卡博替尼和仑伐替尼等。这些药物在一定程度上抑制RET，但也显示对非RET激酶的脱靶抑制如VEGF-R2、EGFR和c-KIT，这与不良反应（AEs）有关。塞尔帕替尼及其表亲药物普拉替尼的优势在于，这两种药物的设计更具选择性，使患者能够避免这些AE。

LIBRETTO-001试验的主要疗效数据是什么？

在接受治疗的41名患者中，ORR为44%，4.9%有CRs。大多数患者受益于塞尔帕替尼，根据独立审查，原发进展率约为7%。持久性也良好；最长的持续反应接近4年。中位数DOR为24.5个月，中位数PFS为13.2个月。总生存期OS在随访时尚未达到。

作为参考，公布的普拉替尼的肿瘤诊断数据的ORR略高为57%。然而，耐久性在数字上较低，中位DOR为12个月，中位PFS为7个月，中位OS达到14个月。

这些结果有什么值得注意的地方吗？

LIBRETTO-001的肿瘤诊断数据集来自一个中位年龄为53岁的人群。重要的是注意该数据集不包括肺癌或有RET改变的甲状腺癌，因为这些人群已经有RET融合阳性甲状腺癌或RET突变甲状腺癌的事先批准。

纳入监管数据集的肿瘤类型代表了几种不同癌症类型的混合。最常见的是胃肠道GI癌症，如胰腺癌和结直肠癌。这些患者中的大多数都接受过中位数为2个疗程的预处理。其中大部分是化疗，但一些患者也接受了较早的激酶抑制剂。

塞尔帕替尼的安全状况有什么值得注意的地方？

虽然塞尔帕替尼和普拉替尼都是选择性RET抑制剂，但它们的AE谱存在差异。塞尔帕替尼与一些常见的药物相关AE有关，如口干、疲劳、消化道症状、天冬氨酸氨基转移酶AST或碱性磷酸酶ALP升高。也注意到水肿。其中一些AE，如消化道症状、转氨酶和疲劳，也见于普拉替尼。然而，普拉替尼也抑制JAK，这可能导致中性粒细胞减少和贫血更常见。

此外，超敏反应是一种罕见的AE，与塞尔帕替尼有关，也可能与任何其他酪氨酸激酶抑制剂TKI一起发生。我们经常在过去在改用TKI之前可能已经接受免疫治疗的患者身上看到这种模式。TKI的AE发生频率较高，包括超敏反应，但这些通常不会阻止我在任何病人身上使用这两种药物。与我们使用的老药相比，这些新药的长期耐受性要好得多。我有一些病人已经使用塞尔帕替尼好几年了，而且还在继续使用。

塞尔帕替尼的批准可能会对晚期实体瘤患者的现有治疗格局产生什么影响？

鉴于这是一个肿瘤诊断的批准，很难评论这一批准对每一种组织学的影响，但塞尔帕替尼的结果是合理的跨实体瘤类型，甚至在非肺部和非甲状腺肿瘤中。例如，仅胰腺癌的ORR约为55%，ORR在唾液腺癌中为50%。因此，在病程早期使用这种药物或其他选择性RET TKIs是合理的，也许甚至在探索化疗之前如果可行。

对于肺癌和其他肿瘤基因癌症，我们倾向于在前期使用靶向治疗，因为我们希望在晚期或转移性疾病的治疗无效的患者中使用我们最好的药物作为一线治疗。你也可以为其他癌症提出这个论点，尽管你必须考虑哪些[药物]被批准用于这些癌症。最终，我们希望美国食品和药物管理局批准塞尔帕蒂尼扩展到许多其他新辅助或辅助治疗可能有用的癌症，如早期、非转移性的癌症。

您想强调哪些正在进行的肿瘤诊断药物的研究？

目前正在进行新辅助治疗和/或辅助治疗选择性RET酪氨酸激酶抑制的试验，使用塞尔帕替尼。一项辅助性试验目前正在评估塞尔帕替尼与安慰剂在已接受明确治疗的早期肺癌患者中的效果。如果这些试验显示出积极的结果，我们希望看到在辅助治疗方面获得批准，这与奥希替尼类似，后者被批准作为非转移性EGFR突变型肺癌的辅助治疗。

此外，纪念斯隆-凯特琳医院[MSK]的早期药物开发服务继续专注于肿瘤诊断药物开发。我们的目标是利用我们在RET、NTRK和BRAF V600E突变疾病方面的经验，作为这些篮子研究中评估其他靶向治疗肿瘤基因对的策略。我们希望看到更多的批准在这个领域。目前，MSK和其他机构的工作显示，HER2/HER3或HER3抑制剂对NRG1融合阳性血癌具有活性。这项研究令人振奋，有望在未来获得更多的肿瘤诊断批准。

参考资料：

1. FDA approves selpercatinib for locally advanced or metastatic RET fusion-positive non-small cell lung cancer. News release. FDA. September 21, 2022. Accessed November 21, 2022. https://bit.ly/3DFyvq0

2. FDA approves selpercatinib for locally advanced or metastatic RET fusion-positive solid tumors. News release. FDA. September 21, 2022. Accessed November 21, 2022. https://bit.ly/3f8Wzr7

本文编译自Onclive.com的《Selpercatinib Approval in RET Fusion+ Solid Tumors Expands Tumor-Agnostic Feasibility》一文。

原文链接：https://www.onclive.com/view/selpercatinib-approval-in-ret-fusion-solid-tumors-expands-tumor-agnostic-feasibility