Adagrasib(阿达格拉西布，MRTX849)是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。FDA于近日接受了该药的新药申请，用于治疗非小细胞肺癌患者，这些患者的肿瘤具有KRAS G12C突变，并且之前至少接受过一次全身治疗。

美国食品和药物管理局(FDA)已经接受了阿达格拉西布(MRTX849)用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)患者的新药申请，这些患者的肿瘤带有KRAS G12C突变，并且之前至少接受过一次系统性治疗。

该申请得到了KRYSTAL-1试验（NCT03785249）2期注册启用队列的研究结果的支持。初步结果显示，根据中央独立审查，在中位随访9个月时，当该药物的剂量为每天两次600毫克时，患者的客观反应率（ORR）为43%，疾病控制率为80%。

值得注意的是，98.3%的患者是在接受化疗和免疫治疗后接受阿达格拉西布的。事实证明，该药的安全性和耐受性与之前报道的晚期NSCLC患者使用该药的情况一致。

根据《处方药使用费法案》，监管机构将在2022年12月14日前对该申请作出决定。

“KRYSTAL-1研究者、丹娜法伯癌症研究所Lowe胸部肿瘤中心主任Pasi A. Jänne博士在一份新闻稿中说：”KRAS突变一直是众所周知的难点，历史上的治疗选择有限。”尤其是KRAS G12C生物标志物与不良的生存结果有关。FDA对阿达格拉西布NDA的审查标志着在为KRAS G12C突变的NSCLC患者提供新的、有针对性的选择方面取得了重要进展。”

KRYSTAL-1试图招募多达565名携带KRAS G12C突变的实体瘤患者，他们患有不可切除或转移性疾病，没有治愈性治疗或可用的标准护理方案。

在研究的第一阶段剂量递增阶段，阿达格拉西布被评估为150毫克、300毫克、600毫克和1200毫克的每日一次的剂量，以及600毫克的每日两次的剂量，这被确定为研究的扩展阶段所要探索的剂量。

第一阶段研究的主要终点包括安全性、最大耐受剂量、药代动力学和推荐的第二阶段剂量。次要终点包括RECIST v1.1标准的ORR、反应持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）。

在1b期的剂量扩展和联合研究部分，阿达格拉西布作为单药治疗，对结直肠癌患者（n = 2）、实体瘤和脑转移患者、治疗无效的NSCLC患者进行了研究。曾接受过KRAS G12C抑制剂的NSCLC患者，与帕博利珠单抗联合治疗NSCLC患者，与阿法替尼联合治疗NSCLC患者，以及与西妥昔单抗联合治疗CRC患者（n = 32）。

在2期研究中，阿达格拉西布作为单药治疗，在一组NSCLC患者、一组CRC患者、一组实体瘤患者和一组KRAS G12C和STK11突变的NSCLC治疗无效的患者中进行了探索。二期试验的主要终点是RECIST v1.1标准的ORR，一个关键的次要终点是安全性。

在2021年6月15日的数据截止日，该试验的1/1b期部分评估了19名KRAS G12C突变NSCLC患者每天两次600毫克的阿达格拉西布，结果显示，研究者评估的用药ORR为58%。

随访的中位数为17.3个月，治疗的中位数为9.5个月，中位数DOR为12.6个月。值得注意的是，64%的患者仍在接受治疗，并继续对该药物产生反应。使用阿达格拉西布的中位PFS为8.3个月，这些患者的中位OS尚未达到。

“Mirati Therapeutics公司总裁、创始人兼研发主管Charles Baum博士在新闻稿中补充说：”我们对阿达格拉西布的NDA的接受是Mirati为推进KRAS G12C突变癌症患者的创新、差异化治疗方案而不断努力的重要一步。”我们期待着在FDA审查我们的申请时与他们合作，并有可能为NSCLC患者提供一种新的选择”。

支持NDA的队列的详细结果预计将在2022年上半年的医学会议上分享。

在确认性的3期KRYSTAL-12试验（NCT04685135）中，阿达格拉西布正在探索与多西他赛联合治疗肿瘤带有KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者。

参考资料：

1. US Food and Drug Administration (FDA) accepts Mirati Therapeutics’ new drug application for adagrasib as treatment of previously treated KRASG12C-mutated non-small cell lung cancer. News release. Mirati Therapeutics, Inc.; February 15, 2022. Accessed February 15, 2022. https://prn.to/3HWi0oJ

2. Mirati Therapeutics announces positive phase 2 topline results for investigational adagrasib in patients with KRAS G12C-mutated advanced non-small cell lung cancer. News release. Mirati Therapeutics, Inc.; September 20, 2021. Accessed February 15, 2022. https://bit.ly/3HWGZYY

3. Weiss J, Yaeger RD, Johnson ML, et al. KRYSTAL-1: adagrasib (MRTX849) as monotherapy or combined with cetuximab (cetux) in patients (pts) with colorectal cancer (CRC) harboring a KRASG12C mutation. Ann Onc. 2021;32(suppl 5):S1283-S1346. doi:10.1016/annonc/annonc741

本文编译自Onclive.com的《FDA Approval Sought for Adagrasib in Previously Treated KRAS G12C–Mutated NSCLC》一文。原文链接：https://www.onclive.com/view/fda-approval-sought-for-adagrasib-in-previously-treated-kras-g12c-mutated-nsclc